Como um gene de Alzheimer devasta o cérebro
Estudo em células e camundongos sugere que a variante APOE4 afeta o importante isolamento em torno das células nervosas. Nenhuma variante genética é um fator de risco maior para a doença de Alzheimer do que a APOE4. O mistério é como esse gene causa o dano cerebral, limitando, assim, as oportunidades de desenvolver terapias direcionadas para indivíduos portadores de APOE4.
Blanchard (2022) realizou um estudo e ligou o APOE4 ao processamento defeituoso do colesterol no cérebro, o que causa alterações nas bainhas de mielina. Tais alterações podem causar déficits de memória e aprendizado.
Nesse estudo há a sugestão que a administração de drogas restauradoras do processamento do colesterol no cérebro pode tratar a doença, reforçando a ideia de que o colesterol precisa estar no lugar certo (Gregory Thatcher)
Ter herdado uma cópia de APOE4 aumenta o risco de desenvolver o mal de Alzheimer em aproximadamente 3 vezes, ao passo que ter 2 cópias aumenta as chances de 8 a 12 vezes.
A conexão pode ser parcialmente explicada pela interação da proteína codificada por APOE4 com placas pegajosas de amiloide.
Segundo o neurocientista Tsai do MIT, o APOE4 aciona células cerebrais produtoras de isolamento conhecidas como oligodendrócitos para acumular a molécula gordurosa colesterol em todos os lugares errados, interferindo na capacidade das células de cobrir as fibras nervosas com mielina, diminuindo o impulso nervoso levando a uma alteração da cognição.
A equipe do Prof. Tsai já havia relatado alterações lipídicas e disfunções em outros tipos celulares, incluindo algumas que atuam como suporte estrutural aos neurônios e outras que fornecem proteção imunológica para o cérebro.
As descobertas mais atuais acrescentam oligodendrócitos e sua função essencial de mielina à mistura.
Tsai e o biólogo computacional do MIT Manolis Kellis analisaram os padrões de atividade genética no tecido do córtex pré-frontal de 32 indivíduos falecidos que tinham duas ou nenhuma cópia do APOE4 e uma história de Alzheimer.
Observaram que as células cerebrais afetadas por APOE4 possuem anormalidades em muitos sistemas de metabolização de lipídios, porém os defeitos em como os oligodendrócitos que processavam o colesterol pareciam particularmente graves.
Ele e sua equipe de pesquisadores criaram culturas de oligodendrócitos humanos com várias formas do gene APOE. Células com a variante APOE4, descobriu o grupo, tendiam a acumular colesterol dentro de organelas internas. Eles expeliram quantidades relativamente baixas de colesterol, o que os tornou menos hábeis na formação de bainhas de mielina.
As células portadoras de APOE4 foram tratadas com ciclodextrina, droga que estimula a remoção do colesterol, o que auxiliou a restaurar a formação de mielina. No estudo com camundongos, com duas cópias de APOE4, a ciclodextrina pareceu eliminar o colesterol no cérebro, melhorando o fluxo de colesterol nas bainhas de mielina, aumentando o desempenho cognitivo dos animais.
Em um estudo realizado com uma pessoa com Alzheimer foi administrada uma formulação semelhante de ciclodextrina em um programa especial de acesso a medicamentos. Os resultados mostraram que as funções cognitivas do indivíduo com Alzheimer permaneceram estáveis.
Segundo Akay, a ciclodextrina pode não ser ideal para corrigir desequilíbrios lipídicos no cérebro, uma vez que funciona como uma marreta, já que ele apenas esgota o colesterol das células.
A partir desses achados terapias melhores podem surgir, uma vez que Tsai e colaboradores colocaram o desregulação do colesterol no mapa da pesquisa do Alzheimer.
A partir desse momento é preciso tentar todas as estratégias disponíveis para atingir o colesterol cerebral, segundo a Profa. Irina Pikuleva, bioquímica da Case Western Reseve University.
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