Mecanismos Distintos de Ototoxicidade por Aminoglicosídeos

Que vários antibióticos tem ototoxicidade nós já sabemos, mas será que todos eles agem da mesma forma na morte das células ciliadas internas?

A resposta para essa pergunta está em uma publicação da Frontiers in Neurology de novembro de 2024. Nesse artigo, um grupo de cientistas comandados por Patricia Wu, investigou os mecanismos celulares subjacentes à morte de células ciliadas sensoriais em zebrafish, revelando que neomicina e gentamicina induzem citotoxicidade por vias distintas. A neomicina causa morte celular aguda associada ao estresse mitocondrial, enquanto a gentamicina leva a uma morte celular retardada relacionada à disfunção lisossomal. Esses achados destacam a complexidade das respostas celulares aos aminoglicosídeos e sugerem abordagens terapêuticas específicas para mitigar seus efeitos ototóxicos.

Como sabemos, as células ciliadas sensoriais do ouvido interno são essenciais para a audição e equilíbrio. A exposição a aminoglicosídeos, como neomicina e gentamicina, pode levar à sua degeneração, resultando em distúrbios auditivos e vestibulares. Compreender os mecanismos de morte celular induzidos por esses antibióticos é crucial para desenvolver estratégias de prevenção e tratamento da ototoxicidade.

Utilizando o modelo de zebrafish, conhecido por sua transparência e acessibilidade das células ciliadas da linha lateral, foram analisados os efeitos da neomicina e gentamicina. As células foram expostas aos antibióticos, e a morte celular foi avaliada em diferentes intervalos de tempo. Além disso, foram aplicadas intervenções farmacológicas para investigar os caminhos celulares envolvidos na citotoxicidade.

Os resultados mostraram que a exposição à neomicina resultou em morte celular rápida, com a maioria das células ciliadas morrendo dentro de uma hora. Esse processo foi associado a fluxos de cálcio mitocondrial e foi atenuado pelo antioxidante mitocondrial mitoTEMPO, sugerindo que o estresse oxidativo mitocondrial (causado pelo excesso de cálcio) teve um papel importante no processo de morte celular. Em contraste, a gentamicina induziu uma morte celular retardada, alcançando o pico após 24 horas, independentemente da exposição contínua ao antibiótico. Essa morte celular foi associada ao acúmulo lisossomal e foi reduzida por intervenções que alteram a função endolisossomal.

Os resultados indicam que neomicina e gentamicina induzem morte de células ciliadas por mecanismos distintos: a neomicina por estresse mitocondrial agudo e a gentamicina por disfunção lisossomal retardada. Essas diferenças sugerem que abordagens terapêuticas específicas podem ser necessárias para prevenir a ototoxicidade induzida por diferentes aminoglicosídeos. Além disso, intervenções focadas em eventos celulares iniciais podem ser mais eficazes do que aquelas direcionadas a vias de morte celular específicas.

Este estudo destaca a complexidade dos mecanismos de ototoxicidade induzidos por aminoglicosídeos e a importância de estratégias terapêuticas direcionadas. A compreensão dos caminhos distintos de morte celular pode informar o desenvolvimento de intervenções mais eficazes para proteger as células ciliadas sensoriais e preservar a função auditiva e vestibular.